《生化危机：无尽黑暗》从里昂在白宫地下停车场听见第一声惨叫开始，他本来只是来参加一场安全会议，结果电梯门一开，走廊里全是血迹，特勤局人员变成僵尸，总统格兰汉姆被困在办公室，克莱尔在难民区做志愿者，沈梅从上海发来加密信息，杰森站在阴影里冷冷看着，威尔逊将军下令封锁白宫，瑞安中尉带小队冲进地下，帕特里克在监控室发现系统被人提前植入病毒。剧中出现的主角有里昂、克莱尔、沈梅、杰森、格兰汉姆、威尔逊、瑞安、帕特里克。里昂没有犹豫，他拔枪清理走廊，救下总统，格兰汉姆却不肯离开，说必须找到一份失踪的芯片，克莱尔在难民区发现感染者体内有一种未公开的疫苗，沈梅掌握证据，却被杰森绑架，杰森拥有超乎常人的恢复力，威尔逊表面指挥救援，实际想销毁证据，瑞安和帕特里克在监控里看见有人故意释放病毒，所有线索指向一场跨国阴谋。里昂和克莱尔在旧医院碰面，克莱尔把疫苗样本交给里昂，里昂认出那是沈梅父亲的研究，沈梅被关在潜艇里，杰森逼她交出完整数据，沈梅宁死不屈，用摩斯密码把位置传给里昂，瑞安带小队突入潜艇，帕特里克破解门禁，威尔逊派兵拦截，杰森轻松打倒瑞安，里昂赶到后与杰森交手，发现对方是实验体，克莱尔在岸上组织难民撤离，格兰汉姆终于说出真相，原来他当年批准了病毒研究，威尔逊想用病毒制造战争借口，杰森是唯一成功的样本。中段最惊险的一场戏发生在白宫地下隧道，里昂和克莱尔被僵尸和士兵夹击，沈梅挣脱束缚，用实验数据关闭通风系统，瑞安炸开侧门，帕特里克远程控制列车，杰森追击里昂，两人在隧道里近身搏斗，里昂用疫苗样本分散杰森注意，克莱尔开枪打爆管道，蒸汽淹没隧道，里昂趁机带沈梅逃出，杰森被暂时困住。高潮发生在海上平台，威尔逊准备发射导弹，里昂、克莱尔、沈梅、瑞安分头行动，帕特里克切断通讯，格兰汉姆公开承认错误，杰森突然反水，原来他一直在等威尔逊露出真面目，杰森与威尔逊同归于尽，导弹被里昂手动关闭，沈梅把完整数据传遍全球，克莱尔在平台上救出最后一批难民，白宫危机解除，但里昂知道保护伞从未消失。里昂回到白宫，克莱尔继续做调查记者，沈梅回上海重建实验室，瑞安升任指挥官，帕特里克进入网络安全局，格兰汉姆辞职，威尔逊的罪行被公开，杰森的名字被刻在纪念碑上。《生化危机：无尽黑暗》用白宫、潜艇和海上平台，把生化危机写成一场政治与科学交织的阴谋，也让人明白真正的黑暗不是病毒，而是有人把病毒当成权力工具。