故事发生在西汉初年，成就一世霸业的汉高祖刘邦驾崩。虽然他生前曾平定韩信、彭越、英布等开国功臣的叛乱，却终究无法阻止皇后吕雉（刘雪华 饰）的专权弄政。在这个强势女人的阴影笼罩下，刘氏宗族惨遭屠戮，身陷其间的锦衣卫首领刘宣（赵文卓 饰）被迫充当吕氏鹰犬，违心对同族亲眷痛下杀手。表面上他是吕后宠信的杀手，实则暗中隐忍，怀揣着不为人知的秘密计划。刘宣与兄长刘湘（孙岩 饰）情同手足，却共同倾心于吕后的侄女琴子。翁主琴子（高圆圆 饰）幼时因刘宣无心之失落入寒潭，留下终身痼疾。刘宣出于深深的内疚对她百般呵护，以致琴子误将其亏欠认作情爱，而这段错综复杂的感情，正被吕后当作棋子，蓄意制造着兄弟二人之间的矛盾裂痕。偶然的机缘下，刘宣在神秘之地黑齿国盗取“不老药”时，结识了名医淳于意那调皮顽劣却纯真可爱的女儿缇萦（贾静雯 饰）。此后，淳于意因连坐入狱，缇萦为救父四处奔走，与琴子结识，命运的齿轮由此转动，故事朝着未知的方向悄然发展。与此同时，西楚霸王项羽的后裔项云亦因被缇萦所救而对其生出情愫。琴子不甘刘宣离去一路追赶，四人陷入了纠葛的情感漩涡。乱世初定，在汹涌的权力斗争与长生不老的虚妄执念中，爱恋的男女们只能随波逐流，于爱恨交织间书写着如昙花般绚烂却短暂的宿命。